Dopo aver vinto una rigorosa selezione nel 1991 pubblicata dall’Agenzia Spaziale Italiana (ASI), nel 1992 Maurizio Cheli entra nella European Space Agency (ESA) e viene inviato al Johnson Space Center di Houston alla Nasa per partecipare, primo non statunitense, al corso che lo avrebbe portato alla qualifica di Mission Specialist, ovvero di astronauta professionista. Prima di allora tutti i non americani che avevano volato nello spazio lo avevano fatto come Payload Specialist, ovvero come specialista di carico utile, per cui la loro partecipazione al volo era legata esclusivamente alla propria specifica competenza scientifica legata ad uno degli esperimenti ospitati a bordo.
Dopo anni di addestramento, nel 1996, a bordo dello Space Shuttle Columbia, partecipa alla missione STS-75 Tethered Satellite in cui ricopre, primo italiano, il ruolo di Mission Specialist.